Introduction à la génétique
La génétique étudie la transmission des caractères héréditaires. **Mendel** a décrit 3 lois : ségrégation, assortiment indépendant, dominance. Les modes de transmission : **autosomique dominant** (1/2 descendants atteints, les 2 sexes) ; **autosomique récessif** (1/4 si 2 porteurs, consanguinité) ; **récessif lié à l'X** (garçons atteints, mères conductrices). Les anomalies chromosomiques : trisomie 21 (T21, 1/700 naissances, âge maternel++), syndrome de Turner (45,X, phénotype féminin), Klinefelter (47,XXY, phénotype masculin). Les mutations ponctuelles : faux-sens (acide aminé différent), non-sens (codon stop prématuré), délétion/insertion (décalage du cadre de lecture).
Objectifs essentiels
- 1Définir les notions de génotype, phénotype, allèle, locus, homozygote, hétérozygote, haplotype
- 2Maîtriser les 3 lois de Mendel et leurs bases chromosomiques
- 3Reconnaître les 4 modes de transmission héréditaire à partir d'un arbre généalogique
- 4Connaître les principales anomalies chromosomiques numériques et structurales
- 5Distinguer les types de mutations ponctuelles et leurs conséquences sur la protéine
- 6Comprendre les notions de pénétrance et expressivité variables
Vocabulaire fondamental
- Génotype : constitution génétique d'un individu (allèles portés) - Phénotype : manifestation observable du génotype (clinique, biochimique) - Locus : position précise d'un gène sur un chromosome - Allèle : version alternative d'un gène au même locus - Homozygote : 2 allèles identiques au même locus (AA ou aa) - Hétérozygote : 2 allèles différents au même locus (Aa) - Dominant : allèle qui s'exprime même à l'état hétérozygote (phénotype = AA = Aa) - Récessif : allèle qui ne s'exprime qu'à l'état homozygote (phénotype = aa seulement) - Haplotype : ensemble d'allèles associés sur un même chromosome (transmis en bloc)
Les lois de Mendel
### 1ère loi : Loi de ségrégation (uniformité des hybrides de 1ère génération)
Lors de la formation des gamètes, les 2 allèles d'un individu se séparent dans des gamètes différents. - Si P = AA × aa → tous les F1 = Aa (hétérozygotes uniformes) - Phénotype F1 = dominant (phénotype A si A dominant sur a)
### 2ème loi : Loi d'assortiment indépendant
Les allèles de 2 gènes situés sur des chromosomes différents (gènes non liés) sont transmis indépendamment. - Condition : gènes sur chromosomes homologues différents (non liés) - F2 : 9:3:3:1 pour 2 gènes indépendants (2 phénotypes dominants)
### 3ème loi : Loi de dominance
L'allèle dominant masque l'expression de l'allèle récessif.
Limites des lois de Mendel : - Gènes liés (même chromosome) : transmission en bloc, non-ségrégation indépendante - Codominance : les 2 allèles s'expriment (ex : groupe sanguin AB) - Pénétrance incomplète : un génotype dominant ne s'exprime pas toujours - Expressivité variable : même génotype, intensité variable du phénotype
Modes de transmission héréditaire
### Autosomique dominant (AD)
Caractéristiques : - 1 allèle muté suffit pour exprimer la maladie - Les 2 sexes sont également atteints - Transmission verticale (parent → enfant) : 50 % des enfants atteints - Souvent 1 individu atteint dans chaque génération - Exemples : maladie de Huntington, neurofibromatose type 1, achondroplasie, syndrome de Marfan, polyadénomatose familiale (PAF), HTA essentielle...
Particularités : - Néomutations : premier cas dans la famille (pas d'antécédent familial) - Pénétrance incomplète : certains porteurs de l'allèle muté ne sont pas atteints - Expressivité variable : intensité variable d'un individu à l'autre
### Autosomique récessif (AR)
Caractéristiques : - 2 allèles mutés nécessaires (homozygote aa) - Les 2 sexes sont également atteints - Parents souvent sains (porteurs sains hétérozygotes Aa) - 25 % de risque de récurrence si 2 parents porteurs (Aa × Aa → 1/4 aa) - Sauts de génération fréquents - Consanguinité augmente le risque (portage des mêmes allèles mutés dans la famille) - Exemples : mucoviscidose (CFTR), phénylcétonurie, drépanocytose, thalassémie, albinisme, galactosémie...
### Récessif lié à l'X (RL-X)
Caractéristiques : - Gène muté sur le chromosome X - Garçons (XY) : 1 seul X → atteints si l'allèle est muté (hémizygotes) - Filles (XX) : conductrice si hétérozygote (Aa → souvent saines car l'allèle normal compense) ; atteinte si homozygote (aa, très rare) - Pas de transmission père → fils (un père transmet son Y aux fils) - Transmission : mère conductrice → 50 % des fils atteints, 50 % des filles conductrices - Exemples : hémophilie A et B, myopathie de Duchenne (DMD), daltonisme (achromatopsie), déficit en G6PD...
### Dominant lié à l'X (DL-X)
- Gène muté sur X, dominant - Femmes et hommes atteints - Père atteint → toutes les filles atteintes (il leur transmet son X muté) - Mère atteinte → 50 % garçons + 50 % filles atteints - Exemples : syndrome de Rett (MECP2), syndrome d'Alagilje...
### Mitochondrial (maternel)
- Gènes dans l'ADN mitochondrial (16 569 pb, circulaire) - Transmission exclusivement maternelle (les mitochondries viennent de l'ovocyte) - Une mère atteinte transmet à TOUS ses enfants - Les pères atteints ne transmettent pas - Hétéroplasmie : mélange de mitochondries mutées/normales → variable dans les tissus - Exemples : MERRF, MELAS, neuropathie optique de Leber...
Anomalies chromosomiques
### Anomalies numériques (aneuploidies)
Trisomie 21 (syndrome de Down) : - 1/700 naissances (la plus fréquente des trisomies viables) - Caryotype : 47, XX ou XY, +21 - Mécanisme : non-disjonction méiotique (90 % : méiose maternelle++) → âge maternel → risque croissant avec l'âge - Clinique : déficience intellectuelle, dysmorphie (épicanthus, langue saillante), hypotonie, malformations cardiaques (AVSD), risque de LAL - Risque selon l'âge maternel : 1/1500 (25 ans) → 1/350 (35 ans) → 1/100 (40 ans)
Syndrome de Turner (45, X) : - Phénotype féminin (1 seul chromosome sexuel X) - 1/2500 filles nées vivantes - Clinique : petite taille, impubérisme, aménorrhée primaire, stérilité (dysgénésie gonadique), cou palmé, coarctation de l'aorte, lymphœdème des extrémités
Syndrome de Klinefelter (47, XXY) : - Phénotype masculin (2 chromosomes X + 1 Y) - 1/500 à 1/1000 garçons - Clinique : grande taille, hypogonadisme (petits testicules, peu de testostérone), gynécomastie, stérilité, troubles d'apprentissage
### Anomalies structurales
- Délétion : perte d'un segment chromosomique - Duplication : copie supplémentaire d'un segment - Inversion : rotation d'un segment (paracentrique = pas de centromère ; péricentrique = inclut le centromère) - Translocation : transfert d'un segment entre chromosomes non homologues
Les mutations
### Classification
Mutations ponctuelles (substitutions) : - Faux-sens : substitution → acide aminé différent → protéine modifiée (ex : drépanocytose : Glu6Val dans HBB) - Non-sens : substitution → codon stop prématuré → protéine tronquée non fonctionnelle - Synonyme (silencieuse) : substitution → même acide aminé (code génétique dégénéré) → pas de changement de protéine
Insertions/délétions (indels) : - Si ≠ multiple de 3 nucléotides → décalage du cadre de lecture (frameshift) → protéine complètement modifiée en aval - Si multiple de 3 → ajout/délétion d'un acide aminé
Expansions de triplets : - Répétitions anormalement longues d'un triplet → maladies neurologiques progressives - Exemples : maladie de Huntington (CAG répété), syndrome de l'X fragile (CGG répété), dystrophie myotonique (CTG répété)
Effets cliniques : une mutation peut être pathogène (maladie) ou neutre (polymorphisme) selon le contexte, la nature du changement d'acide aminé, et son impact sur la fonction de la protéine.
⚠ Pièges fréquents au concours
- •AD : le père peut transmettre à son fils (chromosome 22, 7, etc.) ; RL-X : le père ne transmet PAS son X au fils (il lui donne le Y)
- •Les mères conductrices RL-X sont souvent SAINES (leur 2e chromosome X compense) mais peuvent avoir une expression modérée
- •Trisomie 21 : 90 % viennent d'une non-disjonction maternelle (méiose I) — pas toujours paternelle
- •Pénétrance incomplète (AD) : un individu peut porter l'allèle muté sans être atteint → sauts de génération possibles même en AD
Liens inter-chapitres
- Techniques d'étude de la génétique — Les techniques (caryotype, séquençage, PCR) permettent le diagnostic des maladies génétiques
- Les thérapies innovantes — CRISPR-Cas9 et la thérapie génique reposent sur les concepts fondamentaux de génétique