Introduction à l'immunologie

Organisation générale du système immunitaire

Le système immunitaire protège l'organisme contre : - Agents infectieux (bactéries, virus, parasites, champignons) - Cellules tumorales (immunosurveillance) - Corps étrangers (greffes, particules)

Deux niveaux de défense :

### Immunité innée (naturelle, non spécifique) - Rapide (<24h) - Non spécifique : même réponse quel que soit l'agent - Pas de mémoire (même réponse à chaque contact) - Composants : barrières physiques, cellules phagocytaires, système du complément, molécules de signalisation

### Immunité adaptative (acquise, spécifique) - Lente (5–7 jours pour la réponse primaire) - Spécifique : reconnaissance précise de l'antigène via des récepteurs uniques (TCR, BCR) - Mémoire immunologique : réponse plus rapide et plus forte lors d'une 2e exposition - Composants : lymphocytes T, lymphocytes B, anticorps

Immunité innée

### Les barrières physiques et chimiques - Peau : barrière mécanique, pH acide, sébum (acides gras antimicrobiens) - Muqueuses : mucus (emprisonnement), cils (élimination), IgA sécrétoires - Larmes, salive : lysozyme (lyse de la paroi bactérienne)

### Les cellules de l'immunité innée

Polynucléaires neutrophiles (PNN) : - 1ères cellules à arriver sur un foyer infectieux - Phagocytose des bactéries → destruction par burst oxydatif (H₂O₂, O₂⁻, ClO⁻) - Durée de vie : 6–10h en circulation, 1–4 jours dans les tissus - Libèrent des cytokines pro-inflammatoires (IL-1, IL-6, TNF)

Macrophages : - Issus des monocytes circulants (en réponse au M-CSF) - Phagocytose + présentation antigénique (CMH-II → initiation de l'immunité adaptative) - Sécrètent TNF, IL-1, IL-6, IL-12 (stimule cellules NK et LT) - Rôle double : inflammation (M1) et réparation tissulaire (M2)

Cellules NK (Natural Killer) : - Lymphocytes sans récepteur spécifique d'antigène - Tuent les cellules qui ont perdu le CMH-I (cellules infectées par des virus, cellules tumorales) - Mécanisme : libération de perforines (pores membranaires) et granzymes (activation caspases → apoptose)

Cellules dendritiques (DC) : - Cellules présentatrices d'antigènes (CPA) professionnelles les plus efficaces - Capturent les antigènes en périphérie → migration vers les ganglions → présentation aux LT naïfs - Activent la réponse adaptative (initiation clé)

### Le système du complément

3 voies d'activation (aboutissent toutes à la formation du complexe d'attaque membranaire) : 1. Voie classique : activation par des complexes anticorps-antigène (IgG, IgM) 2. Voie des lectines : activation par la MBL (mannan-binding lectin) qui reconnaît les sucres bactériens 3. Voie alterne : activation directe par les surfaces bactériennes (LPS, peptidoglycanes)

4 fonctions du complément : 1. Opsonisation : C3b se dépose sur les bactéries → facilite la phagocytose (récepteurs CR1 sur macrophages/PNN) 2. Lyse : Complexe d'attaque membranaire (CAM = C5b-C9) → pores membranaires → lyse bactérienne 3. Chimiotactisme : C5a attire les PNN et macrophages vers le foyer infectieux 4. Activation mastocytes : C3a, C5a → dégranulation → histamine → inflammation

### PRR et PAMP - PRR (Pattern Recognition Receptors) : récepteurs de l'immunité innée reconnaissant des motifs conservés - PAMP (Pathogen-Associated Molecular Patterns) : motifs moléculaires conservés des agents pathogènes - Exemple : TLR4 reconnaît le LPS des bactéries Gram– → activation NF-κB → cytokines inflammatoires

Immunité adaptative

### Les antigènes et leur présentation

Antigène : molécule reconnue spécifiquement par le système immunitaire adaptatif Épitope (déterminant antigénique) : partie de l'antigène reconnue par le TCR ou le BCR

Complexes majeurs d'histocompatibilité (CMH) :

CMH de classe I : - Exprimé sur toutes les cellules nucléées du corps - Présente des peptides endogènes (issus de la dégradation protéique intracellulaire par le protéasome) - Reconnu par les LT CD8+ (cytotoxiques) - But : permet la détection des cellules infectées par des virus ou des cellules tumorales

CMH de classe II : - Exprimé uniquement sur les cellules présentatrices d'antigènes (CPA) : macrophages, cellules dendritiques, LB - Présente des peptides exogènes (issus de la dégradation de protéines phagocytées par les lysosomes) - Reconnu par les LT CD4+ (helper)

Règle mnémotechnique : 8x1 (CD8 reconnaît CMH-I) et 4x2 (CD4 reconnaît CMH-II)

### Les lymphocytes T

Développement : - Précurseurs de la moelle → thymus → thymocytes - Sélection positive : LT capables de reconnaître le CMH propre → survivent - Sélection négative : LT fortement auto-réactifs → apoptose (tolérance centrale) - Résultat : LT CD4+ naïfs et LT CD8+ naïfs en sortent

LT CD4+ (helper) : Reconnaissance : CMH-II + antigène → activation (+ signal CD28-B7 = co-stimulation)

Différenciation en sous-populations selon le contexte cytokinique : | Sous-population | Cytokines d'induction | Cytokines produites | Rôle | |---|---|---|---| | Th1 | IL-12, IFN-γ | IFN-γ, TNF | Immunité cellulaire, macrophage activation | | Th2 | IL-4 | IL-4, IL-5, IL-13 | Immunité humorale, allergie, antiparasitaire | | Th17 | TGF-β, IL-6 | IL-17 | Défense muqueuses, inflammation | | Treg (régulateurs) | TGF-β, IL-2 | TGF-β, IL-10 | Tolérance, inhibition des autres LT | | Tfh (folliculaires) | IL-21 | IL-21 | Aide à la différenciation des LB |

LT CD8+ cytotoxiques : - Reconnaissance : CMH-I + antigène (via TCR) → activation - Mécanisme de cytotoxicité : 1. Perforines : créent des pores dans la membrane de la cellule cible 2. Granzymes : entrent par les pores → activation des caspases → apoptose de la cellule cible 3. FasL : Fas (exprimé sur cellule cible) → apoptose

### Les lymphocytes B et les anticorps

Développement des LB : Moelle osseuse → Pro-B → Pré-B → B immature → B mature naïf → périphérie (ganglions, rate)

Activation des LB : 1. Reconnaissance de l'antigène par le BCR (B Cell Receptor = immunoglobuline de surface) 2. Aide des LT CD4+ Tfh (signal CD40L–CD40) 3. Activation → centre germinatif du ganglion : - Hypermutation somatique : mutations des régions variables → augmentation de l'affinité (maturation d'affinité) - Commutation isotypique : changement de l'isotype d'Ig (IgM → IgG, IgA, IgE selon les cytokines) 4. Différenciation en plasmocytes (sécrétion d'anticorps) ou LB mémoire

### Les 5 isotypes d'immunoglobulines

Structure des anticorps : 2 chaînes lourdes (H) + 2 chaînes légères (L), reliées par des ponts disulfures - Région variable (V) : reconnaissance spécifique de l'antigène → paratope (complémentaire de l'épitope) - Région constante (C) : détermine l'isotype et les fonctions effectrices

| Isotype | Abondance | Fonctions principales | |---|---|---| | IgG★★ | La + abondante (75–80 %) | Mémoire immunitaire, opsonisation, ADCC, passage transplacentaire (protection du nouveau-né), activation du complément (voie classique) | | IgM★ | 10–15 % | Premier anticorps produit (réponse primaire), activation efficace du complément (pentamère), agglutination | | IgA★ | 15–20 % (sang) + forme sécrétoire (muqueuses) | Immunité des muqueuses (voies respiratoires, digestives, urogénitales), colostrum | | IgE | <0,01 % (très faible) | Allergie (IgE + mastocytes/basophiles → dégranulation histamine), défense antiparasitaire | | IgD | Traces | Récepteur de surface des LB naïfs (signalisation), rôle mal défini |

### Fonctions effectrices des anticorps

1. Neutralisation : l'anticorps se fixe sur l'antigène → empêche sa fixation sur les récepteurs cellulaires (virus, toxines) 2. Opsonisation : anticorps + Fc récepteurs des macrophages → facilite la phagocytose (IgG ++) 3. Activation du complément : complexes Ag-Ac (IgM, IgG) → voie classique du complément 4. ADCC (Antibody-Dependent Cell-mediated Cytotoxicity) : Fc de l'IgG reconnu par les NK → lyse de la cellule cible

La tolérance du soi et l'autoimmunité

### Tolérance centrale - Thymus (LT) : sélection négative → apoptose des LT auto-réactifs - Moelle osseuse (LB) : délétion clonale, editing (réarrangement du BCR), anergie

### Tolérance périphérique - LT régulateurs (Treg) : suppriment les LT potentiellement auto-réactifs en périphérie (TGF-β, IL-10) - Anergie : LT en contact avec l'antigène sans co-stimulation → inactivé - Ignorance : LT auto-réactifs présents mais antigène du soi séquestré (œil, SNC)

### Autoimmunité Rupture de la tolérance → réponse immune contre les antigènes du soi - Exemples : LES (lupus), polyarthrite rhumatoïde, diabète de type 1, SEP, maladie de Graves (thyroïde) - Mécanismes : mimétisme moléculaire (antigène pathogène ressemble à un antigène du soi), inflammation chronique (activation polyclonale), déficit en Treg